1964年5月，毛泽东在一次谈话中说：“《明史》我看了最生气。明朝除了明太祖、明成祖不识字的两个皇帝搞得比较好，明武宗、明英宗还稍好些以外，其余的都不好，尽做坏事。”这段话可谓毛泽东对明代历史的整体印象和基本评价。
酷爱历史的毛泽东通读过《二十四史》，对历朝历代的兴衰治乱、文治武功皆有研究和品评。但毛泽东读史又并非平均用力，而是将通读与精读、博览与深研相结合。在《二十四史》中，《明史》是毛泽东圈点最多、体悟最深的史书。
《明史》是《二十四史》中的最后一部。顺治二年五月，清廷组织人员纂修《明史》。《明史》是一部纪传体明代史，记载了从明太祖洪武元年（1368年）到明思宗崇祯十七年（1644年）共277年的明朝历史。《明史》共332卷，包括本纪24卷，志75卷，列传220卷，表13卷。其卷数在《二十四史》中仅次于《宋史》，但其修纂时间之久，用力之勤却大大超过了以前诸史。修成之后，得到后代史家的好评，认为它超越了宋、辽、金、元诸史。清代史学家赵翼在《廿二史札记》卷三十一中说：“近代诸史自欧阳公《五代史》外，《辽史》简略，《宋史》繁芜，《元史》草率，惟《金史》行文雅洁，叙事简括，稍为可观。然未有如《明史》之完善者。”
明朝有将近三百年的历史，兴衰治乱的轨迹在《明史》中历历可见。在明朝前期，朱元璋、朱棣父子励精图治，奠定了大明王朝数百年的基业。之后也有所谓的“仁宣之治”，但实则在守成中渐渐消磨了进取的斗志。到嘉靖当政，初期尚有振作之象，不久便朝政紊乱，乱象环生。万历初期的张居正改革犹如回光返照，过后就江河日下，病入膏肓。
明朝有许多昏庸的皇帝：有醉心修道的朱厚熜，有几十年不见朝臣的明神宗朱翊钧，有热衷于干木匠活的明熹宗朱由校……明朝亡国之君朱由检在内忧外患中走投无路，最后以发覆面，吊死煤山，以示“无面目见祖宗”！
毛泽东颇不以为然的明朝的不争气皇帝中，他评价较多的是明世宗嘉靖皇帝。
明朝由盛到衰，嘉靖当政是重大的转折点。《明史》在评价嘉靖皇帝时写道：“若其时纷纭多故，将疲于边，贼讧于内，而崇尚道教，享祀弗经，营建繁兴，府藏告匮，百余年富庶治平之业，因以渐替。”可见明朝真正走下坡路，是从嘉靖开始的。
毛泽东批评嘉靖皇帝说：
炼丹修道，昏庸老朽，坐了四十几年天下，就是不办事。
这个评价恰如其分。
在明朝皇帝中，嘉靖的身份比较特殊。他本是明武宗的堂弟，封地在湖北安陆（今钟祥市）。武宗死后没有子嗣继位，在此情况下，慈寿皇太后与重臣杨廷和等定策，决定由朱厚熜以藩王身份入继大统。于是朱厚熜在太监谷大用等的护送下日夜兼程赶往京师，深恐这天降之喜中生变故。嘉靖初登大位，感觉不错，他大刀阔斧地革弊图新，裁汰特务机关，广行宽恤之政，颇有明君气象。但不久便玩弄权术，耽于享乐。他倚重严嵩等奸臣残害忠良，经常廷杖大臣，又特别崇信道教，醉心于斋醮、方术、祥瑞等无聊之事。鉴此，秦金、杨爵、海瑞等大臣前赴后继，轮番进谏，希望嘉靖振作如初。
御史杨爵沉痛谏道：“陛下即位之初，励精图治，尝以《敬一箴》颁示天下矣。乃数年以来，朝御希简，经筵旷废。大小臣庶，朝参辞谢，未得一睹圣容。”他期望嘉靖“念祖宗创业之艰难，思今日守成之不易，览臣所奏，赐之施行”。可是嘉靖皇帝览书大怒，将杨爵下狱论罪。
毛泽东在读《明史·杨爵传》时，旁批了四个字：“靡不有初。”下笔似有无限感慨。“靡不有初，鲜克有终”这句话见诸《诗经》，意思是说人们大都有一个良好的开端，但很少有人能够善始善终。
“靡不有初，鲜克有终”，明朝的大势何尝不是如此呢！
可见，毛泽东说“《明史》我看了最生气”，并非因为《明史》纂修得不好，而是因为明代的大多数皇帝“尽做坏事”和不争气，让他生气。
毛泽东虽然对明史“很生气”，但读《明史》时却极下工夫。因为在封面上，密密麻麻，不仅全录出了《明史》的册数和每册中的卷数，而且还列出了众多传主的姓名，如“60册，列传107，张四维，马自强”、“67册，131—132，东林党传”之类，有的在传主的姓名之下加圈，有的在传主的姓名之后画括弧加注。读这样的一部巨著，持如此认真细致的态度，在一般的读书人中，也并不多见；对于毛泽东这样年在迟暮而又日理万机的党和国家的最高领导人来说，简直不可思议。
在对《明史》的研读过程中，毛泽东发表过许多评论，品评过很多人和事。这些评论带有相当突出的毛泽东式个人风格，不少是发前人之所未发，补前人之所未逮，展示了一位政治家和思想家不同寻常的历史洞察力。
除了《明史》，毛泽东还广泛涉猎过与明朝有关的大量史料，如《明史纪事本末》《明实录》，以及各种有趣的野史稗乘、笔记小说。丰富的历史知识储备，使他在评点《明史》时可以信手拈来，涉笔成趣。
毛泽东读《明史》、品《明史》，不仅为明代历史研究增加了新的内容和视角，而且也为我们读懂毛泽东提供了具有独特价值的线索。毛泽东品评《明史》的字字句句，见证了一代伟人以史为鉴的复杂心曲，以及博览史籍、刻苦探索的学习精神。