建元六年（前135 年），汉武帝即皇帝位不久，派王恢进击闽越。途中，王恢派番阳令唐蒙去南越。南越人热情招待汉使，特别准备了汉朝的家乡菜，那是蜀地出产的枸酱，款待唐蒙。枸酱是用枸木的树叶制成的酱，味道鲜美，巴蜀人很喜欢这种珍味。
唐蒙吃到枸酱，问道：“这种酱是从哪里来的？味道如此鲜美！”
南越人回答说：“是从西北的牂牁江运来的。”
回到长安后，唐蒙专门派人调查了经营这种食品的商人，终于搞清了这种东西原本是蜀地特产，只是通过夜郎国的中间商人经牂牁江运往南越，所利用的牂牁水道有近百步宽，可以通过较大的船直达番禺。
唐蒙听说这样的情况十分高兴，他确认自己发现了一条可以绕过五岭天险直捣南越腹地的进军路线，即由蜀地出兵，过夜郎而击南越侧翼。他立刻把这个消息上奏给了汉武帝，建议说：“迅速联系夜郎，利用它的几十万军队，顺牂牁江而下，必可制服南越。”
鉴于南越问题迟迟得不到解决，这个建议正中汉武帝的心意，因此，他也同意对其进行必要的武力准备。元光五年（前130 年），汉武帝封唐蒙为郎中将，命他率领士卒1000 人，辎重、珍宝无数，从巴蜀的筰关出发，抵达夜郎，见到夜郎的国王多同。
夜郎王以竹为姓，相传第一代夜郎王是从竹中剖出的。有一个女子在遁水边浣衣，忽然看见水上漂来一个三节大竹，正好停在她脚边，并闻其中有号哭之声，剖而视之，得一男孩。将其抚养长大后，那男孩文武双全，自号为夜郎王。因生在竹中故以竹为姓，也称竹王。
夜郎王一见，非常高兴，高兴之余便问唐蒙说：“汉与我相比，哪个大？”夜郎国王由于消息闭塞，还不知道汉朝是怎样一个国家，一直以为夜郎是世界上最大的国家。
唐蒙一听，差点笑出声来，心想：真是井底之蛙，没见过天。见夜郎王一副很认真的样子，唐蒙便极口夸张，说汉朝如何庞大，如何强盛，如何富有，并把大量的珍宝、缯帛赠送给多同。
夜郎王听得目瞪口呆，心中好生羡慕，这才恍然大悟，拍了一下脑袋说：“我一直以为夜郎国最大呢！”夜郎王多同面对丰厚的馈赠瞧得眼花缭乱，对汉使自然不敢怠慢。
唐蒙见时机已到，便告之汉朝的严威圣德，晓以利害，劝其举国内附，以期封侯。夜郎王听后心有所动，便和唐蒙约定，由汉朝在当地任命官吏，让竹多同的儿子担任县令一级的官员。
此后，夜郎王竹多同还把附近的小国叫来商议。那些小国都贪图得到汉朝的丝绸，心想，从汉朝到此，路途遥远，道路又艰险，无论如何汉朝都不会占有这片土地。不如暂时顺从，既不得罪汉使，又可得到丝绸，于是纷纷表示服从唐蒙的盟约。唐蒙大喜，当即返京奏报朝廷。
汉武帝闻讯大喜，便下令在这一带设置犍为郡。
事实上，汉朝不仅要在西南地区设形式上的郡县，更要真正控制西南地区。元光五年（前130 年），唐蒙受命掠取和开通夜郎及其西面的僰中，发动巴郡、蜀郡的官吏士卒上千人，西郡又多为他征调陆路及水上的运输人员一万多人。
西南地区多山，地形复杂，修路不易，在此过程中，加之湿热，巴郡军民中许多人生病死去，更多的人开始逃跑。针对这种情况，唐蒙动用战时法令，诛杀了一些消极对抗的地方首领。不过他的严惩措施，没有收到积极的效果，反而激起了地方势力更大的反抗，修路工作眼看着就进行不下去了。
面对这种情况，汉武帝经过全盘考虑，决定对巴蜀地方势力和当地老百姓进行安抚。恰在这时，司马相如由蜀归朝，于是汉武帝派司马相如去责备唐蒙，趁机告知巴、蜀百姓，唐蒙所为并非皇上的本意。
司马相如发布了一张《谕巴蜀檄》的公告，并采取恩威并施的手段，收到了良好的效果。
司马相如顺利地完成了使命，回报给汉武帝，汉武帝高兴得不得了。而此时唐蒙已掠取并开通了夜郎，趁机要开通西南夷的道路，征发巴、蜀、广汉的士卒，参加筑路的有数万人。修路两年，没有修成，士卒多死亡，耗费的钱财要用亿来计算。蜀地民众和汉朝当权者多有反对者。
这时，邛、笮的君长听说南夷已与汉朝交往，得到很多赏赐，因而多半都想做汉朝的臣仆，希望比照南夷的待遇，请求汉朝委任他们以官职。
汉武帝便就此征询司马相如的意见。司马相如原本是蜀中人，对西夷部落略知一二，便说：“邛、笮、冉、駹者近蜀，道亦易通，秦时尝通为郡县，至汉兴而罢。今诚复通，为置郡县，愈于南夷。”
意思是说：邛笮、冉、駹等都离蜀很近，道路容易开通。秦朝时就已设置郡县，到汉朝建国时才废除。如今真要重新开通，设置为郡县，其价值超过南夷。
汉武帝认为司马相如说得对，就任命司马相如为中郎将，令其持节出使。副使王然于、壶充国、吕越人等，乘坐4 匹马驾驭的传车向前奔驰，凭借巴、蜀的官吏和财物去拉拢西南夷。
元光六年（前129 年），汉武帝委任司马相如为中郎将，再次出使西南，在邛、莋等地负责设置郡县的工作。
司马相如等到达蜀郡后，蜀郡太守及其属官都到郊界上迎接相如，县令背负着弓箭在前面开路，蜀人都以此为荣。于是卓王孙、临邛诸位父老都凭借关系来到司马相如门下，献上牛和酒，与司马相如畅叙欢乐之情。
卓王孙喟然感叹，自以为把女儿嫁给司马相如的时间太晚，便把一份丰厚的财物给了文君，使她与儿子所分均等。司马相如便平定了西南夷。邛、笮、冉、駹、斯榆的君长都请求成为汉王朝的臣子。
于是，拆除了旧时的关隘，使边关扩大，西边到达沫水和若水，南边到达牂牁，以此为边界，开通了灵关道，在孙水上建桥，直通邛、笮。司马相如还京报告汉武帝，汉武帝特别高兴。
汉武帝没有花费大的军事力量，主要靠强盛的国力和发达的经济、文化，便成功地达到了开拓西南边疆的目的。汉武帝下令在那些地区设置十几个县，归蜀郡管辖。可这个想法却遭到了一些大臣的反对，比如公孙弘，他曾到西南一带视察过工作，说这些地方目前没什么好处值得开发。
元朔三年（前126 年）冬，正当北筑朔方、东置苍海郡，蜀长老又多言通西南夷有害无益。于是朝廷中反对声复起，御史大夫公孙弘等认为西南与苍海、朔方都是没有用处之地，主张全部停止筑城、置郡。
汉武帝命朱买臣与公孙弘辩论，朱极言置朔方之利，公孙弘就退而主罢苍海郡和暂停西南夷事务，以专力对付匈奴。于是，春罢苍海郡，秋罢西夷事务，仅置南夷、夜郎一都尉，让犍为郡修城自保。
元狩元年（前122 年），曾经出使西域的张骞向汉武帝提出了一个探索蜀地通往身毒通道的建议。原来，张骞出使西域在大夏时，曾经看到过蜀地出产的细布和邛山出产的竹杖。
于是，张骞便问这是从什么地方来的，那些大夏人回答说：“是从东南方向的身毒国来的，离此地大约有好几千里，从那儿的蜀地商人手中买的。”所以张骞认为既然身毒有蜀郡的东西，那它距离蜀郡一定不会太远。果然，后来听说身毒就在邛山西面大约2000 里的地方。
张骞心中一亮，独自盘算道：汉使出使大夏，如果经由羌人居住的地区，不仅道路险恶难行，又会受到羌人的阻拦；假若取道稍北的地方，便会落入匈奴人的魔掌。
既然两路都不妥，如果通过蜀郡到达身毒，再由身毒到大夏，岂不是既方便又安全吗？所以张骞立即向汉武帝上书，极力宣称大夏就在汉朝的西南方，它羡慕中国久矣，时刻都想和汉朝交好，只因匈奴人阻挡着通路，才未能如愿。如果能开通蜀地的道路，取道身毒再到大夏，则对大汉有百利而无一害，皇帝的威德也就能远播大夏。
汉武帝一听，心中非常高兴。立即命令张骞主持其事，并派王然于、柏始昌、吕越人等为使臣，沿着蜀郡、犍为郡一带的山路，从马、冉、徙及邛僰之间四道并出，寻找身毒国。岂料各路使臣在分别走出近2000 里以后纷纷受阻，都无功而返。
由于汉使受阻于昆明，汉武帝计划要征讨。那里有方圆300 里的滇池，汉武帝便专门在长安修“昆明池”练习水战。但由于当时战事频繁，能够征调服役的人越来越少。汉武帝便下令凡官吏不恪尽职守，玩弄法令者，一律发配到长安御苑去砍伐荆棘，挖掘昆明池。长安城为之震动。
元鼎五年（前112 年），在向南越发动全面进攻之际，汉王朝派遣驰义侯传檄犍为郡，希望借当地士兵助战，实现当初唐蒙借路出奇兵的战略计划。
汉使的到来引起了当地部族首领的恐慌，以且兰君为首的部分首领发动了武装叛乱，杀死汉使及犍为郡太守，公开对抗汉廷政令：汉乃发巴蜀罪人尝击南越者八校尉击破之。会越已破，汉八校尉不下，即引兵还，行诛头兰。头兰，常隔滇道者也。
至此，以且兰、邛县、筰侯为首的南夷反抗力量被镇压。不久夜郎侯入朝归附，汉武帝封其为夜郎王，赐予王印。此后，在汉朝的政治、军事压力下，邛、笮、冉駹、白马相继归汉朝统治。汉朝在邛设越巂郡，笮为沈黎郡，白马设武都郡，冉駹为汶山郡，还设置了牂牁郡。
元封二年（前109 年）秋，汉武帝仍命郭昌、卫广发巴蜀兵击灭劳深、靡莫，滇举国降服，滇王请汉置吏入朝。汉武帝对滇王的态度感到满意，赐予他滇王王印，仍让他统治当地。又在那里设置益州郡，辖治其众数万人。从此，西南地区的大部分都重归汉朝版图，西南各族人民与汉族的关系逐渐密切。
在对于西南夷的经略方面，汉武帝充分展示了他恩威并施的政治手段，顺其对当地的开发与管理也有其因地制宜、因俗而治的一面，为我国西南地区早期的开发管理奠定了政策基础。